Physiopathologie

Les principaux symptômes

La maladie d’Alzheimer peut entrainer des troubles cognitifs touchant les capacités de raisonnement et le jugement, la mémoire, le langage, les capacités visuospatiales ainsi que la personnalité.

Symptômes de la maladie d’Alzheimer

Graphique montrant les symptomes associes avec la démence. Celle-ci impacte le raisonnement et le jugement, le language, la mémoire, la personnalité et le comportement, ainsi que les capacités visuospatiales — Ce graphique représente les principaux types de symptômes de la maladie d’Alzheimer.
Les symptômes impactant le raisonnement et le jugement, à savoir la mauvaise prise de décision, l’inattention aux risques de sécurité, l’incapacité à planifier des activités complexes ou séquentielles.
Les symptômes liés au langage comme l’hésitation ou l’incapacité à trouver les mots justes en parlant ainsi que des erreurs d’élocution, d’orthographe et d’écriture.
L’impact de la maladie sur la mémoire : le patient peut rencontrer des difficultés à acquérir et à mémoriser de nouvelles informations. Les patients voient leurs capacités visuospatiales affectés aussi, et ils peuvent être incapables de reconnaître des visages familiers ou des objets courants, d’utiliser des outils simples ou encore avoir des difficultés à orienter les vêtements par rapport au corps.
La maladie impacte le comportement et la personnalité. Les patients peuvent avoir des fluctuations d’humeur inhabituelles, un manque de motivation, un retrait social, des comportements socialement inadaptés ou encore une perte d’intérêt pour les activités précédemment appréciées.

La physiopathologie de la maladie d'Alzheimer

La MA se caractérise par des changements dans le cerveau, pouvant débuter jusqu'à 20 ans avant l'apparition des symptômes cliniques.⁶

Deux caractéristiques neuropathologiques définissent la MA : les plaques amyloïdes (composées de formes agrégées de bêta-amyloïde) et les enchevêtrements neurofibrillaires (formés à l'intérieur des neurones et composés de la protéine tau anormalement phosphorylée ou hyperphosphorylée).^6,7,8

Bien que la cause exacte de la MA reste inconnue, la formation de ces plaques et de ces enchevêtrements est toxique pour les cellules cérébrales et serait à l’origine d’une neurodégénérescence caractéristique de la maladie.⁹

Présence de l'amyloïde : jusqu'à 20 ans avant l'apparition des symptômes cliniques⁶

De nombreux experts pensent qu'un des premiers changements physio-pathologiques de la MA est l'accumulation anormale de bêta-amyloïde sous forme de plaques amyloïdes dans le cerveau. Cette accumulation serait due à un déséquilibre entre la production et l'élimination de la protéine bêta-amyloïde menant à la formation de plaques amyloïdes, qui peuvent être un facteur déclenchant de la maladie.^8-14

CAPTION : Biosynthèse et voies d'accumulation des peptides Aβ

[Représentation de peptides amyloïde-bêta flottants puis représentation d’un neurone du cerveau relâchant des peptides Aβ]

La production d'amyloïde-bêta (Aβ) a lieu chez tous les individus et dans de nombreux types de cellules, mais la production la plus élevée d’Aβ se produit dans les neurones du cerveau.

CAPTION : La protéine précurseur amyloïde (APP), ou Amyloid Precursor Protein en anglais

[Bicouche lipidique avec l’APP transmembranaire et deux enzymes transmembranaires à gauche et à droite de l’APP. Le schéma apparaît deux fois, une fois à gauche pour représenter la voie non-amyloïde et à droite la voie amyloïde.]

L’Aβ est dérivée d'une protéine appelée Protéine Précurseur de l’Amyloïde ou APP, qui est normalement transformée par deux voies distinctes : la voie non-amyloïde et la voie amyloïde.

CAPTION : Bêta-sécrétase (BACE-1), Gamma-Sécrétase

[Zoom sur la voie amyloïde. Les deux enzymes transmembranaires, la bêta-sécrétase puis la gamma-sécrétase, vont cliver la APP pour former un peptide Aβ qui va être relâché hors de la cellule.]

Le dépôt d'Aβ dans la voie amyloïde est considéré comme un élément déclencheur de la cascade de la maladie d’Alzheimer.

Le traitement séquentiel de la APP par la bêta-sécrétase et la gamma sécrétase conduit à la formation de peptides Aβ.

CAPTION : Aβ₄₀, Aβ₄₀

[Zoom sur un peptide Aβ₄₀, puis un peptide Aβ₄₀,]

La majorité des peptides Aβ produits dans leur intégralité ont une longueur de 40 acides aminés, on les appelle alors Aβ 40. Il existe également une variante plus longue, composée de 42 acides aminés, appelée Aβ 42.

CAPTION : Pyroglutamate Aβ

[Clivage d’un peptide Aβ au niveau N-terminal et modification subséquente du glutamate en un pyroglutamate.]

En plus de ces isoformes au niveau C-terminal des peptides Aβ, un isoforme au niveau N-terminal modifiée, le pyroglutamate Aβ, est fréquemment observé et s'avère être un composant important de l’Aβ déposé dans les plaques et les vaisseaux sanguins des patients atteints de la MA.

Celui-ci est formé par le clivage des acides aminés au niveau N-terminal suivi de la modification du glutamate en pyroglutamate.

CAPTION : N3pG Aβ, (Résidu de pyroglutamate en position 3 de l’extrémité N-terminal), agrégation accrue, stabilité contre la dégradation, neurotoxicité accrue

[Un peptide N3pG Aβ représenté en 3D tourne sur lui-même]

Les peptides Aβ modifiés par du pyroglutamate, tels que N3pG Aβ, présentent une plus forte propension à l'agrégation, une meilleure résistance à la dégradation par les aminopeptidases et une neurotoxicité accrue par rapport aux Aβ pleine longueur.

CAPTION : Dimère, trimère, oligomère, fibrilles

[Des peptides Aβ s’agrègent pour former des fibrilles]

Les peptides Aβ peuvent s'agréger pour former des groupes de deux, 3-4 ou même des oligomères plus grands et éventuellement former des fibrilles et des plaques.

CAPTION : Les voies de dépôts de l’Aβ

CAPTION : Production d’Aβ

[Un neurone libère des peptides Aβ.]

CAPTION :: Flux de masse, dégradation enzymatique, barrière hémato-encéphalique, cellules inflammatoires

En conditions normales, la production d’Aβ est équilibrée par son élimination grâce à de multiples processus interdépendants agissant de concert.

[Le neurone continue de libérer des peptides Aβ, menant à la formation d’une plaque.]

Cependant, un déséquilibre entre la production d’Aβ et sa clairance peut conduire à l'accumulation progressive du peptide. Cela donne un excès d’Aβ qui se dépose en plaques.

CAPTION : Transformation des plaques

[Zoom sur une plaque dans l’espace extracellulaire.]

Les peptides Aβ s'accumulent dans l'espace extracellulaire sous forme de plaques diffuses et de plaques neuritiques.

CAPTION : Plaques diffuses, Plaques neuritiques

[Représentation d’une plaque diffuse et d’une plaque neuritique]

CAPTION : Plaques diffuses

[Zoom sur une plaque diffuse]

Des plaques diffuses constituées d'agrégats Aβ amorphes, principalement non fibrillaires, sont présentes chez les personnes atteintes de la MA et, dans une certaine mesure, chez les personnes âgées non atteintes de troubles neurocognitifs.

Ces dépôts diffus précoces ne semblent pas présenter de toxicité locale.

CAPTION : Plaques neuritiques

[Zoom sur une plaque neuritique]

En revanche, les plaques neuritique, caractéristique distinctive de la MA, sont composées d’Aβ fibrillaire organisé en conformation plissée β.

CAPTION : N3pG

[Un peptide N3pG Aβ en 3D tourne au premier plan puis zoom sur une plaque neuritique]

Les peptides N3pG Aβ ne sont détectés que dans les plaques neuritiques établies.

Ces plaques amyloïdes neuritiques sont entourées d'axones et de dendrites gonflés et dégénératifs appelés neurites dystrophiques, et d'accumulations intracellulaires d'enchevêtrements fibrillaires.

[Un neurone relâche des peptides Aβ dans l’espace extracellulaire. Une partie s’agrège en plaques tandis que les autres restent solubles.]

Les peptides Aβ toxiques peuvent exister à la fois dans les plaques et les oligomères solubles, qui sont censés être dans un état d'équilibre les uns avec les autres, ainsi que dans d'autres formes solubles d’Aβ.

CAPTION : Cascade amyloïde, pathologie tau, inflammation, stress oxydatif, dysfonctionnement mitochondrial, dysfonctionnement synaptique, mort neuronale.

[ Des peptides Aβ forment des fibrilles puis des plaques amyloïdes]

On pense qu'une augmentation du taux de formation de fibrille Aβ toxiques et leur accumulation pour former des plaques amyloïdes est l'événement déclencheur de la cascade de pathologie tau anormale, d’inflammation, de stress oxydatif, de dysfonctionnement mitochondrial, de dysfonctionnement synaptique et de mort neuronale associés à la MA.

CAPTION : Références

Présence de la protéine tau : jusqu'à 10 à 15 ans avant l'apparition des symptômes cliniques⁶

L'accumulation d’amyloïde est suivie par l’accumulation de protéine tau anormalement phosphorylée jusqu’à 10 à 15 ans avant l’apparition des symptômes cliniques. Cette forme anormale de protéine tau perd sa capacité de liaison aux microtubules, conduisant à la formation d’enchevêtrements neurofibrillaires.

Cette propagation progressive de la protéine tau précède la neurodégénérescence et accompagne finalement le déclin cognitif.^6,8,15,16

CAPTION : Protéine tau

[Représentation d’un enchevêtrement neurofibrillaire]

Une autre caractéristique de la MA est la présence d'enchevêtrements neurofibrillaires, qui sont des agrégats intra neuronaux de protéine tau.

CAPTION : Microtubule

[Zoom sur un axone d’un neurone et sur un microtubule dans l’axone. Une protéine kinésine transporte un cargo.]

Le neurone, avec ses longs axones et ses dendrites, dépend de son réseau de microtubules pour le transport vésiculaire et d'autres fonctions.

[Gros plan sur le microtubule et sur les protéines tau qui y sont collées]

La protéine tau contrôle l'assemblage, le désassemblage et la stabilité de ces microtubules dans les neurones.

[Des molécules de phosphate viennent se lier aux protéines tau et cela déclenche leur dissociation des microtubules, entraînant leur effondrement.]

La MA est associée à des formes anormales de protéine tau, y compris la protéine tau hyperphosphorylée, qui ont moins d'affinité pour les microtubules.

CAPTION : perturbe la fonction des microtubules, altère le transport, blesse les neurones.

L'affinité altérée perturbe la fonction des microtubules, altère le transport axonal et, en fin de compte, endommage les neurones.

CAPTION : Protéine tau

[Agrégats de protéines tau hyperphosphorylées]

Tandis que la protéine tau est normalement soluble, la protéine tau anormale forme des filaments hélicoïdaux appariés qui s'agrègent dans les neurones.

[Représentation d’un enchevêtrement neurofibrillaire]

Ces formes insolubles de tau sont visibles au microscope dans les enchevêtrements neurofibrillaires.

[Schéma d’un cerveau avec une expansion progressive des enchevêtrements neurofibrillaires, qui est représentée par une couleur bleue qui s’étend dans le cerveau]

Le développement des enchevêtrements neurofibrillaires suit une progression ordonnée allant d'une région du cerveau à des régions adjacentes ou connectées du cerveau.

[Représentation de neurites dystrophiques]

Les enchevêtrements neurofibrillaires ne se limitent pas aux corps cellulaires des neurones, mais se produisent également dans de nombreux neurites dystrophiques présents à l'intérieur et à l'extérieur des plaques amyloïdes.

L'abondance des enchevêtrements neurofibrillaires et leur propagation régionale semblent augmenter avec la sévérité des symptômes cliniques du trouble neurocognitif majeur.

CAPTION : Références

Neurodégénérescence

La perte synaptique et la mort neuronale peuvent résulter de l'accumulation anormale d'amyloïde et de tau, conduisant à des symptômes cliniques de déclin cognitif pouvant aller jusqu’à un stade sévère.^8,10,11,17

CAPTION : Processus pathologiques connexes et détection de la neurodégénérescence

[Représentation d’une synapse]

Alors qu'une grande partie de la recherche sur la MA s'est concentrée sur les anomalies de l'amyloïde et de la protéine tau, d'autres processus pathologiques se produisent en même temps.

CAPTION : Activation des voies inflammatoires, Stress oxydatif, dysfonctionnement mitochondrial

Il s'agit notamment de l'activation des voies inflammatoires, du stress oxydatif et du dysfonctionnement mitochondrial.

[La transmission synaptique s’interrompt puis un des neurones s’éloigne puis meurt.]

Pris ensemble, ces processus contribuent également au dysfonctionnement et à la perte synaptique, ainsi qu'à la perturbation d'autres systèmes.

Finalement, ils peuvent entraîner la mort neuronale et un trouble neurocognitif majeur.

CAPTION : Détection de la neurodégénérescence

[Schéma 3D d’un cerveau qui s’atrophie progressivement.]

Au fur et à mesure que la MA progresse, la mort et la perte neuronale entraînent une atrophie progressive du cerveau, en particulier de l'hippocampe et d'autres zones corticales cérébrales.

CAPTION : IRM Volumetrique

[IRM normal du cerveau d’une femme de 78 ans à gauche et une IRM présentant une atrophie régionale du cerveau d’une femme de 77 ans à droite]

Ce phénomène a été détecté et caractérisé dans la recherche à l'aide de l'IRM volumétrique.

[TEP-FDG normal du cerveau d’une femme de 78 ans à gauche et une TEP-FDG présentant un hypométabolisme régional du cerveau d’une femme de 77 ans]

De même, la perte d'activité neuronale et, avec elle, la diminution de l'utilisation du glucose dans les régions pariétales temporales du cerveau peut être démontrées en utilisant la TEP fluorodésoxyglucose ou la TEP FDG.

Des études suggèrent que cela est associé à une perte synaptique.

CAPTION : Références

Modèle hypothétique de l’évolution physiopathologique de la MA²⁴

Modèle hypothétique de la cascade pathologique de la MA, commençant par l’accumulation anormale d’amyloïde et l’accumulation ultérieure de tau, qui conduit à la DCL et finalement à la démence. — Graphique représentant l’évolution physiopathologique de la maladie d’Alzheimer. Au cours de la progression de la maladie, des changements biologiques, structuraux et cliniques évoluent vers des stades anormaux.

Les facteurs de risques

Les principaux facteurs de risques sont les suivants :

L’âge¹⁸ : c’est le plus grand facteur de risque connu de maladies neuro-évolutives. Cependant, elles ne touchent pas exclusivement les personnes âgées, 9% des personnes atteintes ont moins de 65 ans.

La génétique¹⁹ : certains gènes tels que l’allèle ε4 de l’apolipoprotéine E (APOE) seraient liés à une augmentation du risque tandis que d’autres protégeraient de la maladie.

La santé cardiovasculaire²⁰ : une mauvaise santé cardiaque est un facteur de risque important. Une pression artérielle élevée, un taux de cholestérol élevé, le diabète ou encore l’obésité peuvent augmenter les risques de développer la maladie.

L’environnement^21-23 : certains modes de vie pourraient augmenter les risques. Un mode de vie sédentaire, fumer ou encore une alimentation riche en graisses saturées, en graisses trans et en glucides raffinés peut augmenter le risque de MA. À l'inverse, une alimentation plus saine peut avoir un effet protecteur.

Une photo en noir et blanc du visage d’un homme

EXPLORER LES OUTILS DE DIAGNOSTIC

Références :

Quental NBM, Brucki SMD, Bueno OFA. Visuospatial function in early Alzheimer s disease—the use of the visual object and space perception (VOSP) battery. PLOS ONE. 2013;8(7):e68398. doi:10.1371/journal.pone.0068398.
Calsolaro, V., Femminella, G. D., Rogani, S., Esposito, S., Franchi, R., Okoye, C., Rengo, G., & Monzani, F. (2021). Behavioral and Psychological Symptoms in Dementia (BPSD) and the Use of Antipsychotics. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland), 14(3), 246. https://doi.org/10.3390/ph14030246
Ferris SH, Farlow M. Language impairment in Alzheimer s disease and benefits of acetylcholinesterase inhibitors. Clin Int Aging. 2013;8:1007-1014. doi:10.2147/CIA.S39959.
Jahn, H. (2013). Memory loss in Alzheimer s disease. Dialogues in Clinical Neuroscience, 15, 445 - 454.
Lyketsos, C.G., Carrillo, M.C., Ryan, J.M., Khachaturian, A.S., Trzepacz, P.T., Amatniek, J.C., Cedarbaum, J., Brashear, R.H., & Miller, D.S. (2011). Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. Alzheimer s & Dementia, 7, 532-539.
Porsteinsson AP, Isaacson RS, Knox S, Sabbagh MN, Rubino I. Diagnosis of early Alzheimer’s disease: clinical practice in 2021. J Prev Alzheimers Dis. 2021;3(8):371-386.
Mattsson-Carlgren N, Andersson E, Janelidze S, et al. Aβ deposition is associated with increases in soluble and phosphorylated tau that precede a positive Tau PET in Alzheimer’s disease. Sci Adv. 2020;6(16):1-13.
Aisen PS, Cummings J, Jack CR Jr, et al. On the path to 2025: understanding the Alzheimer’s disease continuum. Alzheimers Res Ther. 2017;9(1):60.
Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. A/T/N: an unbiased descriptive classification scheme for Alzheimer disease biomarkers. Neurology. 2016;87(5):539-547. doi:10.1212/WNL.0000000000002923
Chen GF, Xu TH, Yan Y, et al. Amyloid beta: structure, biology and structure-based therapeutic development. Acta Pharmacol Sin. 2017;38(9):1205-1235.
Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016;8(6):595-608.
Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, et al. Tracking pathophysiological processes in Alzheimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol. 2013;12(2):207-216.
Mawuenyega KG, Sigurdson W, Ovod V, et al. Decreased clearance of CNS beta-amyloid in Alzheimer s disease. Science. 2010;330(6012):1774.
Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimer s disease. N Engl J Med. 2010;362(4):329-344.
Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TL, et al; Dominantly Inherited Alzheimer Network. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2012;367(9):795-804.
Tosun D, Landau S, Aisen PS, et al. Association between tau deposition and antecedent amyloid-β accumulation rates in normal and early symptomatic individuals. Brain. 2017;140(5):1499-1512.
Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562.
World Health Organization. (2023, March 15). Dementia. World Health Organization. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia
Liu, C.-C., Kanekiyo, T., Xu, H., & Bu, G. (2013). Correction: Apolipoprotein E and alzheimer disease: Risk, mechanisms and therapy. Nature Reviews Neurology, 9(4), 184–184. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2013.32
Gorelick, P. B., Scuteri, A., Black, S. E., DeCarli, C., Greenberg, S. M., Iadecola, C., Launer, L. J., Laurent, S., Lopez, O. L., Nyenhuis, D., Petersen, R. C., Schneider, J. A., Tzourio, C., Arnett, D. K., Bennett, D. A., Chui, H. C., Higashida, R. T., Lindquist, R., Nilsson, P. M., … Seshadri, S. (2011). Vascular contributions to cognitive impairment and dementia. Stroke, 42(9), 2672–2713.
https://doi.org/10.1161/str.0b013e3182299496
Cotman, C. (2002). Exercise: A behavioral intervention to enhance brain health and plasticity. Trends in Neurosciences, 25(6), 295–301. https://doi.org/10.1016/s0166-2236(02)02143-4
Morris, M. C., Tangney, C. C., Wang, Y., Sacks, F. M., Bennett, D. A., & Aggarwal, N. T. (2015). Mind diet associated with reduced incidence of alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia, 11(9), 1007–1014. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2014.11.009
Anstey, K. J., von Sanden, C., Salim, A., & O’Kearney, R. (2007). Smoking as a risk factor for dementia and cognitive decline: A meta-analysis of prospective studies. American Journal of Epidemiology, 166(4), 367–378. https://doi.org/10.1093/aje/kwm116
Jack, C. R., Knopman, D. S., Jagust, W. J., Petersen, R. C., & Rocca, W. A. (2013). Tracking pathophysiological processes in Alzheimer's disease: An updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurology, 12(2), 207-216. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(12)70291-0

Physiopathologie

Les principaux symptômes

Symptômes de la maladie d’Alzheimer

La physiopathologie de la maladie d'Alzheimer

Présence de l'amyloïde : jusqu'à 20 ans avant l'apparition des symptômes cliniques6

Présence de la protéine tau : jusqu'à 10 à 15 ans avant l'apparition des symptômes cliniques6

Neurodégénérescence

Les facteurs de risques

L’âge18 : c’est le plus grand facteur de risque connu de maladies neuro-évolutives. Cependant, elles ne touchent pas exclusivement les personnes âgées, 9% des personnes atteintes ont moins de 65 ans.

La génétique19 : certains gènes tels que l’allèle ε4 de l’apolipoprotéine E (APOE) seraient liés à une augmentation du risque tandis que d’autres protégeraient de la maladie.

La santé cardiovasculaire20 : une mauvaise santé cardiaque est un facteur de risque important. Une pression artérielle élevée, un taux de cholestérol élevé, le diabète ou encore l’obésité peuvent augmenter les risques de développer la maladie.

Présence de l'amyloïde : jusqu'à 20 ans avant l'apparition des symptômes cliniques⁶

Présence de la protéine tau : jusqu'à 10 à 15 ans avant l'apparition des symptômes cliniques⁶

L’âge¹⁸ : c’est le plus grand facteur de risque connu de maladies neuro-évolutives. Cependant, elles ne touchent pas exclusivement les personnes âgées, 9% des personnes atteintes ont moins de 65 ans.

La génétique¹⁹ : certains gènes tels que l’allèle ε4 de l’apolipoprotéine E (APOE) seraient liés à une augmentation du risque tandis que d’autres protégeraient de la maladie.

La santé cardiovasculaire²⁰ : une mauvaise santé cardiaque est un facteur de risque important. Une pression artérielle élevée, un taux de cholestérol élevé, le diabète ou encore l’obésité peuvent augmenter les risques de développer la maladie.